اپی ژنتیک

سرطان های پراکنده PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،افزون بر جهش های به ارث برده،از ساز و کار های اپی ژنتیک برای غیر فعال کردن شمار زیادی از ژن های ترمیم DNAاز جملهBRCA1,ATM,CHk2وp53 استفاده می کنند. اپی ژنتیک بیانگر تغییراتی در کروماتین و DNA است که بیان ژنی را تغییر می دهد،اگر چه تغییرات در توالی DNA را شامل نمی شود.این مساله بر خلاف سازوکار های ژنتیک می باشد که در آن تغییرات در توالی DNA می تواند موجب تغییر در بیان ژن شده و یا یک فرآورده پروتئینی تغییر یافته را رمز دهی کند.در سرطان ،سازوکار های عمده اپی ژنتیک که به بیان ژن غیر عادی منجر می شوند،شامل متیله شدن غیر عادی جزایر CPGپروموتر،تغییرات کلی در متیله شدن DNA ژنومی و دگرگونی در تغییرات هیستونی (داستیله شدن و متیله شدن) می باشند. این اختلالات با مهار گر های مشتمل بر DNA متیل ترانسفراز و نیز HDAC قابل برگشت هستندBird.,2007)).

پیشنهاد شده است که متیله شدن پروموتر ممکن است به عنوان ضربه دوم در فرضیه دو ضربه ای نادسون از طریق غیر فعال کردن آلل طبیعیTSGعمل کند.بیش متیله شدنBRCA1در جزایر CPG پروموتر در زیرگروهی از تومورهای PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) پراکنده رخ می دهد و ممکن است به عنوان نخستین ضربه با غیر فعال کردن یک آللBRCA1 عمل کند. به دنبال آن از دست رفتن دومینBRCA1رخ می دهد.به نظر می رسد که متیله شدنBRCA1 در سرطان پراکنده PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) موجب فنوتیپ توموری می شود،مشابه آن چه در تومور های حاملان جهشBRCA1رخ می دهد. بر عکس،از دست دادن  بیان ژن BRCA2از طریق متیله شدن غیر عادی پروموتر در سرطان های پراکنده رخ نمی دهد( Esteller et al.,2001).

متیله شدن DNA برخی ژن ها ی خاص(مانندHIN-1RASSF1A,CYP26A1,KCNAB1,SNCA, TWIST,Cyclin D2) هم در ضایعات پیش بدخیم،مانند هیپرپلازی غیر معمول و هم در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مشاهده شده است.این یافته ها نشان می دهند که تغییرات اپی ژنتیک معمولا در مراحل ابتدایی ایجاد تومور PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) رخ می دهند و ممکن است به عنوان نشانگرهای بالقوه برای تشخیص زودرس یا ارزیابی خطر به کار روند.تغییر در وضعیت متیله شدن برخی از ژن ها مشتمل برα ER-,ER-β,cyclin D2,RAR-b,TWIST,RASSF1A,HIN-1 که اغلب و به نحو ویژه در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بیش متیله می شوند و نیز ارتباط آن با تغییرات درc-reactive protein،سطح چربی خون،تراکم PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مقابل و غلظت استروژن در دست بررسی استFackler et al.,2006)).

1-8-مسیر های انتقال پیام سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)

مسیر های گیرنده های عامل رشد :گیرنده های عامل رشد نقش اساسی هم در آغاز مسیر های تکثیر و هم بقای سلولی درپستان وسایر بافت های اپیتلیال دارند.از نظر زیست شناسی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،EGFR  ها و گیرنده های عامل رشد مشابه انسولینبیشتر از همه مورد مطالعه قرار گرفته اند. این گیرنده ها یک ناحیه اتصال به لیگاند برون سلولی،یک ناحیه میان غشایی و یک قلمرو سیتوپلاسمی حاوی تیروزین کیناز دارند که می تواند آبشار انتقال پیام رو به پایین را فعال کند.گیرنده های عامل رشد می توانند از طریق سطح زیاده از حد لیگاند،جهش های فعال کننده یا تکثیر یا بیان بیش از حد ژن به شکل پیوسته فعال شوند که در نهایت منجر به فعالیت کینازی نا متناسب و فعال شدن پیامبر های ثانویه ی پیشبرنده ی رشد شودHellman & Rosenberg.,2005)).

شواهد متعدد ی نشان می دهد که EGFR(HER1,Erbb1) و HER2(EGFR2 یاErbB2) گیرنده هایی هستند که به ویژه به زیست شناسی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مرتبط می باشند و می توانند هدف های بالقوه ی دیگری را برای درمان سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) فراهم آورند.در چندین مطالعه نشان داده شده است که تکثیر یا بیان بیش از حد HER2 در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) متاستاز شده،یک نشانگر مستقل پاسخ به پادتن مونو کلونالanti-HER2  ،trastuzumab(Herceptin) می باشدHellman & Rosenberg.,2005)).

انتقال پیام با واسطه عامل رشد مشابه انسولین (IGF-1) و گیرنده های آن (IGF-IR) ،افزون بر فعال شدن مسیرEGFR،می تواند به فسفوریله شدن و فعال شدن کیناز های انکوژنیک گوناگونی از جمله PI3-KوHER2منجر شود.IGF-IRواسطه اولیه پاسخ بهIGF  است و در همه انواع سلول های اپیتلیال بیان می شود.مولکول های آداپتور مانند سوبسترای1گیرنده انسولین واسطه انتقال پیام IGF-1 از طریق فسفوریله شدن تیروزین IGF-IR می باشند.سطح بالای IGF-1 به عنوان عامل خطر سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مطرح استRenehan et al.,2006)).

Insulin-likegrowth factor1

down stream signaling cascade2

Insulin receptor substrate 3